6月24日，尊龙凯时公告宣布旗下经典款BioFreedom™支架获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，这也意味着尊龙凯时心脑血管事业部柏盛国际研制的全球第一款无聚合物的药物洗脱支架即将正式在中国上市，为每年数十万需要进行PCI治疗的国内高出血风险患者提供专门的药物支架选择，带来福音。

BioFreedom™是全球首个被临床试验验证并写入欧洲心血管治疗指南中的专门针对高出血风险（HBR）患者推荐使用的支架¹，2015年首次登上《新英格兰医学杂志》就引起了全球范围内轰动，开创了行业对HBR患者临床诊疗的先河²。经过多年的临床实践的考验和循证研究的验证，BioFreedom™支架被证明至今仍是HBR患者PCI治疗的优选，成为HBR患者PCI治疗的标准。

高出血风险（HBR）患者——PCI更需要被关注的人群

ARC-HBR³声明中表示，如果患者满足以下至少一个主要标准或者两个次要标准，即可认为该患者属于高出血风险状态，而高出血风险的患者往往也是易形成血栓的人群，如何平衡这类患者的出血与缺血风险，一直是海内外临床术者关注的热点。

表1 ARC-HBR主要标准和次要标准

PCI围术期出血是不容忽视的严重并发症。其中，脑出血发生率高，愈后差，研究显示，约2/3的冠心病患者合并高血压，血压长期控制不佳会导致脑内微动脉及小动脉玻璃样变及微小动脉瘤形成。此外，肝肾功能不全、凝血功能受损、心力衰竭等均为抗栓治疗后颅内出血的独立预测因素。早期识别高出血风险人群，选择更安全有效的PCI支架治疗方案或优化抗栓、抗凝治疗方案，对于提高患者术后疗效和降低风险具有重要意义。

BioFreedom™支架为中国HBR患者提供更多选择

最新的研究显示，根据ARC-HBR标准，有将近40%的接受PCI的患者存在HBR⁴，在中国预计每年会有数十万名冠心病患者在存在高出血风险的情况下接受PCI治疗，这部分患者的术后双联抗血小板治疗（DAPT）比一般接受PCI的患者需要更短的用药时间，而所有国内已上市的冠脉药物洗脱支架（DES）植入后需要6个月甚至更长时间才能保证长期低血栓风险。

BioFreedom™支架，凭借独创的选择性微孔结构表面（Selectively Micro-Structured Surface SMS）无涂层技术与高亲脂性专利BA9™药物的结合，特别适用于不能耐受长期双联抗血小板治疗（简称DAPT）的HBR患者，可以将DAPT治疗期从6-12个月降至1个月。

图1 选择性微孔结构表面

图2 LEADERS FREE试验

LEADERS FREE系列试验——登上《新英格兰医学杂志》的1个月DAPT治疗标杆试验

以BioFreedom™支架为试验组的LEADERS FREE试验，是世界上首次证明药物支架可以应用于HBR患者，既能获得药物支架优于BMS的术后疗效，也能达到BMS的长期安全性。后期在美国进行的LEADERS FREE II试验再次验证了BioFreedom™支架在仅进行一个月DAPT治疗的高风险出血患者人群中，具有优异的安全性和更好的疗效⁵。

图3 LEADERS FREE系列试验——登上《新英格兰医学杂志》⁵

图4 30天DAPT研究结果⁶

图5 LEADER FREE系列试验BioFreedom对比BMS⁶

图6 LEADER FREE系列试验BioFreedom对比BMS⁶

BioFreedom™背后的秘密：BA9^™+SMS，两种全球独家专利技术结合而成的成果

柏盛国际独有的专利药物——BA9^™是全球唯一在售的第三代雷帕霉素衍生物的药物，其具有十倍于普通雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的亲脂性能⁷，无需载体就可以达到有效释放吸收。BA9™由于其独特的药物性能，无论是在可降解涂层支架（Biomatrix系列支架）还是无涂层支架（BioFreedom系列支架），均在临床实践和大规模循证研究中得到了验证，其结果5次刊登于《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等顶级学术刊物。

图7 BA9超高的亲脂性能⁷

BioFreedom™支架采用选择性微结构表面技术（SMS），该技术增加了支架与血管的接触面积，让药物释放更加均匀一致，让专利药物BA9™无需药物载体直接附着于微结构表面，在治疗过程中不需要聚合物或其他载体，可避免聚合物/载体对血管的长期不利影响，与专利BA9™药物共同提升HBR患者PCI治疗有效性及安全性⁷。

图8 高倍显微镜下的支架梁：选择性微结构表面技术（Selectively Micro-Structured Surface，SMS）

Thin-strut时代，BioFreedom™仍未被超越

2018年，美敦力使用其全球最新旗舰产品Resolute Onyx，把BioFreedom™支架作为对照组，进行了全球范围内的2000多例的头对头随机临床非劣效试验。试验的1年随访结果发表在2020年2月的《新英格兰医学杂志》上。结果显示，美敦力的Resolute Onyx支架在有效性和安全性上，对比BioFreedom™达到了非劣效果⁸。

图9头对头随机临床非劣效试验⁸

2021年5月，在ACC 2021上公布的美敦力试验2年随访结果显示，Resolute Onyx支架与BioFreedom™支架，在安全性和有效性上达到了“非劣效”的结果⁹。值得注意的是，随着时间的延长，BioFreedom™的长期安全性趋势极大提高，2年结果的全因死亡率和心血管死亡率指标上，BioFreedom™比Resolute Onyx低22%⁹。

图10 全因死亡率和心血管死亡率指标BioFreedom™比Resolute Onyx低22%⁹

Resolute Onyx支架是美敦力目前全球最先进的旗舰产品，其超薄钴铬合金材料的支架梁厚度仅为80μm，而BioFreedom™支架由于采用了不锈钢结构，其支架梁厚度为120μm。在支架梁厚度差别33%的情况下，BioFreedom™支架依旧表现出相同的安全性和有效性，且在全因死亡率和心血管死亡率等核心指标上取得了明显的优势。

令人振奋的是，在BioFreedom™基础上研发的BioFreedom™Ultra支架，也采用了最新的超薄钴铬合金材料，支架梁厚度也降到了80μm，并在2020年下半年获得欧洲CE认证，进入了法国、英国、意大利、丹麦、瑞典、韩国、泰国以及中国香港等多个国家和地区。BioFreedom™Ultra的上市将为治疗高出血风险（HBR）患者带来更安全和更优效的产品。我们期待BioFreedom™Ultra早日在中国获批上市。

图11 BioFreedom与Resolute Onyx试验数据对比⁹

图12 BioFreedom与Resolute Onyx试验数据对比⁹

参考文献：

1、  2017 ESC focused update on dual antiplatelettherapy in coronary artery disease developedin collaboration with EACTS.Euro Heart Journal Vol 39;3, 14 January 2018, Pages 213–260

2、  Polymer-free Drug-Coated Coronary Stents in Patients at High Bleeding Risk.N Engl JMed 2015; 373:2038-2047

3、  Defining High Bleeding Risk in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Consensus Document from the Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Circulation. 2019; 140: 240–261. DOI: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.119.040167

4、  Validation of Bleeding Risk Criteria (ARC-HBR) in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention and Comparison with Contemporary Bleeding Risk Scores，eurointervention，2020 Feb 18, DOI: 10.4244/EIJ-D-20-00052

5、  LEADERS FREE Clinical Trials .gov number, NCT01623180.

6、  Pivotal Study of the Biolimus A9™ Drug-Coated Stent in High Bleeding Risk Patients:TCT 2018

7、  柏盛国际官网

8、  Polymer-based or Polymer-free Stents in Patients at High Bleeding Risk. N Engl J Med 2020;382:1208-18.

9、  Final Two-year Results From the Randomized Onyx ONE Trial in High Bleeding Rik Patients Treated With 1-month DAPT.ACC 2021 online